「国药维新沙龙」我们需要什么样的新药临床试验

经济观察网 记者 瞿依贤 7月底，国家药监局发布了试行版的以患者为中心的几项药物临床试验指导原则，这跟2021年中发布的以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则一脉相承，强调的是患者需求和临床价值。8月初，《药物临床试验机构监督检查办法（试行）》也结束了1个月的征求意见。

(资料图片)

无论从哪个维度，以患者为中心、以临床价值为导向已经成为创新药研发必须面对的议题。在研发过程中，患者从“受试者”变成了“参与者”，那么从患者角度，我们需要什么样的新药和临床试验？

经济观察报以“创新药研发规则重构”为主题，邀请了5位嘉宾针对新药临床试验行业现状、“以患者为中心”的内涵、临床价值导向等话题共同探讨。他们分别是：

李 宁 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院副院长

王印祥 加科思药业董事长兼首席执行官

宋 伟 国信医药首席执行官

常建青 泰格医药政策法规事务副总裁

李 靖 复宏汉霖全球产品开发部总经理

以下整理自8月10日对话实录：

文钊（经济观察报执行总编辑）：非常高兴邀请到各位嘉宾朋友参加我们的【国药维新沙龙】，这也是疫情之后我们大健康做的第一次线下沙龙。我想说，这样的交流方式感觉非常好。

我们今天探讨的话题和创新有关，最近我看了一本特别热的书——《为什么伟大不能被计划》，它讨论的就是创新。作者欣赏看起来没有目标的创新，但激励创新的是好奇心，是强烈的探索和发现的兴趣。这些对新奇的探索，让他们可以发现一个个踏脚石，带创新者走向未来。

医药领域的创新是一件非常难的事情，我们也特别期望了解，它的创新遵从什么样的规律？有什么样的土壤和激励？那些投入创新的企业家和科学家，他们的成功依赖什么？有没有什么秘诀？具体到研发的各个环节上，要遵从什么样的规则？这也是今天《经济观察报》邀请各位嘉宾来到这里的原因。

一些嘉宾说到很早就接触到《经济观察报》，我想简单做一个介绍。《经济观察报》创刊在2001年，中国加入世贸也在那一年，我们是跟加入WTO的中国一起奔跑的。我们一直坚持“理性 建设性”的办报宗旨，到现在20多年已经发展成为一个拥有报纸、网络、APP、网站、音视频平台的原创财经媒体平台。过去很多年，我们关注中国企业的成长和发展，关注企业家精神，从行业来说，大健康是我们最近几年着力关注的领域，也特别创设了大健康的团队。

创新药对中国的经济、中国的医疗都是最重要的一个领域，可能我们现在是第一次和国际企业站在一条起跑线上并跑，甚至在某些领域可以实现领跑，我们希望能够见证这样一个发展过程，也希望作为媒体，在给行业发展创造良好环境方面能够起到自己的作用。

我想今天的沙龙能够帮助我们回答大家关注的一些问题，让外界更好地理解中国的创新药行业在创新方面所做出的努力和贡献。也祝愿中国的医药企业能够更好地通过创新把握今天，拥有光明的未来。

一、新药和新药临床试验行业现状

李宁：我是2017年开始加入GCP中心，真正踏入临床试验这个行业，赶上了创新药研发的蓬勃发展，这是中国制药历史上不曾有过的黄金六年，我想近些年中国医药领域取得的巨大成绩也是毋庸置疑的。2015年发了“44号文”(《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》)，2017年发了“42号文”（《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》），再加上“722”核查对研究质量的高标准提升，中国的医药创新领域走到了一个飞速发展时代。

2015年到现在，七八年时间，中国创新药物研发从无到有。现在我们能够做first-in-class（同类首创）、best-in-class（同类最优），中国的医药创新已经迅速追上了国际，至少在肿瘤领域，国外已有靶点的药物中国全有，而且我们在某些领域还能做到创新，比国际上更好。

我们有监管政策的创新，国家药监局的政策，不管是学术指导意见、征求意见稿、试行稿还是正式稿，都跟国际接轨非常快。2017年，中国加入了ICH（人用药品技术要求国际协调理事会），也使得中国的医药企业和在中国开展的临床试验，不管在科学标准还是质量标准上，都全面接轨国际。

我们的创新基础也非常好，中国的基础医学研究文章数已经到了全球第二，中国的创新临床试验数量也仅次于美国，位居第二位；中国的医药市场已经超过日本，成为第二大医药市场，全球企业越来越重视中国市场，同时也吸引了一大批科学家回国创业。

我们的创新环境也非常好，医院端充分认识到创新可能带来的患者获益、带来医院临床水平的提升，所以对临床研究也非常支持。北京市2020年首先开始做起了研究型病房，上海、天津等地都在做，整个医疗领域都意识到创新药物是真正能服务到患者的。

整个链条都重视创新带来的结果是，从2015年到现在，中国已经有100多种抗肿瘤新药上市，同类药物上市时间与美国之间的差距缩短到一年左右。我们的PD-1、ADC等，已经追上了国际，还有很多药“出海”，卖到美国、卖到欧洲。可以说，我们研发的质量、数量、内容都已经达到了国际水平，行业出现前所未有的蓬勃发展态势。

二、以患者为中心，需要我们怎么做

瞿依贤（经济观察报资深记者）：以患者为中心的药物研发理念，需要我们怎么做？

王印祥：我个人理解，以患者为中心就是在整个临床试验设计的评判指标上，要围绕让病人获益、同时提高生活质量的角度来设计整个药品，包括临床试验方案。

最近几年，中国在跟国际接轨，在临床试验方案的设计等方面实际做得很好。以患者为中心的药物研发其实一直在做，只是这次药审中心的文件更强调以患者为中心的重要性，并不代表之前中国的药物临床试验不是以患者为中心的。

什么是以患者为中心？站在制药公司一个研究人员的角度，首先药物能够给病人带来获益。以肿瘤药为例，现在衡量肿瘤药的效果不仅仅是肿瘤缩小，治疗效果还应该包括对病人整体生活质量的改善。我们做肿瘤药的目标就是要把肿瘤变成一个慢性病，得了肿瘤就像得糖尿病、高血压一样，通过长期在家服药和看门诊治疗，不影响正常的工作生活。

当然也要评估获益风险比，有时候药物会带来肝脏毒性或者血液方面的轻微毒性，但如果获益很大，那也是对病情大大的改善。2001年首个靶向抗癌药上市，2013年首个免疫治疗药物上市，这些药物都极大改善了病人的生活质量，真正有希望让肿瘤变成慢性病。

常建青：几个指导原则跟ICH指导原则关系密切，ICH所有63个指导原则都进行了转化实施，其中就包括E8（R1），自2023年7月31日起，启动的药物临床研究的相关要求适用《E8（R1）：临床研究的一般考虑》。

E8（R1）一个重要变化就是把患者参与药物研发作为这次修订的重要原则之一，包括了患者如何参与新药研发等。此外更是将“受试者”改成了“参与者”，这个含义就彻底不一样了，以前是被动的，现在变成主动的，患者也是临床研究的重要参与方，应该为整个新药研发提出他们的意见、建议、体验感受等，帮助高效研发更符合患者需求的有临床价值的药物。

王印祥：以患者为中心，其实是想区别于以商业为中心。2000年初，中国做仿制药的时候，医院里的招投标叫一品两规，一个品种要两个规格：你有一个10毫克，我就做一个5毫克；你有一个片剂，我就做一个胶囊。这不是真正的创新。现在的药审中心强调以患者为中心，就是要打击纯商业目的的创新。

李靖：临床研究肯定要以患者为中心，为什么现在国内国外都在谈？第一，之前药企同质化的研究比较多，这可能是指导原则要提醒我们的一点。我们既往可能只是把患者当作一个被动方，做试验设计的时候设想的理想环境，规定了非常多的回访、采血，那现在你要尽早把患者引入试验，听听他的意见和感受。

第二，要在实施的各方面尽量减少患者负担。既往可能很多很简单的事情都要求回访，包括医疗报销等。那现在的试行原则做了非常详细的规定，建议能够提供这种现代化的支付，不再是传统的申办方把费用给到医院、医院再给到患者这种模式。

“以患者为中心”还提醒我们，在实施当中要尽可能把患者当成自己的家人，少给患者增加麻烦，未来如何更好地执行“以患者为中心”，我们药企需要做更多的工作。

宋伟：我个人把这次的指导原则当成跟42号文、44号文以及2021年以临床价值为导向的药物研发指导原则一样重要的文件。“以患者为中心”不只是操作文件，它代表了监管部门对整个医药工业发展的更高期许。

这三个指导原则，一个设计，一个实施，一个风险获益评估，有很多细节，写得很具体。指南里面关于以患者为中心的临床试验设计要素指出，应选择对于患者最佳且可及的对照，这其实对产品的定位要求非常高，要看到未来你的产品可能上市的时候，治疗指南已经发生了变化。

我们现在跟很多企业沟通的时候就提醒，你要观察到未来5年左右这个疾病领域的竞争格局是什么。我们自己也在审视，目前进入关键临床的项目，这些试验设计是否还符合未来审评的标准，监管部门的认识也在与时俱进。

在试验的操作环节，监管部门对各种新的技术和方式体现了相当开放的态度。比如一个对试验根本不了解的人去给患者做知情，患者很难在短时间内去了解获益。我们可以用更多的方式，包括影像的、动画的很多方式，让患者充分知情。还可以用远程视频方式，让医生评估患者的自我评分，他们参与研究的积极性会大幅地增加。未来的业态，包括我们的工作行为，都会随着技术手段的进步发生非常大的变化。

创新药行业都在说“资本寒冬”，现在来看可能复苏要到明年。我觉得强调临床价值是一个比较好的调整，通过这个调整，企业会更合理地制定产品开发计划，把资源聚焦在真正具有临床价值的药物上，这对行业的健康发展是长期利好。医药行业要从更高层次来看待这次几个指导原则代表的意义。

李宁：三个指导原则既是给研究者看的，也是给申办方和投资人看的，这是行业共同关心的重要问题，怎么让以患者为中心的研发理念落地到临床试验的设计、执行和决策中。对于医院端来说，我们拿到临床试验方案当然可以提意见，但最后还是申办方和申办方的首席医学官在做决定。

从行业的角度看，以患者为中心和以临床需求为价值是一脉相承的，实际上是不同层次、不同维度的要求。以前是解决有和无的问题，现在是追求更能解决患者医疗需求的好药的问题。不同的适应症、不同的给药方式、不同的剂型剂量、不同的副作用，对患者来说，越少跑医院、越少副作用、越方便给药就越好，比如从静脉改成口服，那就是巨大的进步和方便。

大家虽然都是以患者为中心，要想患者之所想，但患者想的跟我们想的还真是不一样，特别是肿瘤患者。我们2019年做过调研，分别对没有参加过临床试验的患者和参加过临床试验的患者做了调研问卷，问他们对临床试验最担心的是什么？最焦虑的是什么？最不可接受的是什么？带来最大负担的是什么？

没有参加过临床试验的患者，最关心的肯定是参加临床试验药有没有效？毒副作用怎么样？会不会耽误其他的治疗？

但是参加过临床试验的患者，对于毒副作用的理解很高，他们不再担心毒副作用了，对药物是否有效的担心也明显下降。反而他们最关心的是，跑医院跑得更频繁了，抽的血更多了，填的表更多了，说到底是关心参加试验对生活质量会不会有所影响。

以患者为中心，无论是设计临床试验还是执行临床试验，要有另外一套思路，真正让患者参与到医药研发的设计和审评决策中。这是未来行业需要共同去思考和探讨的问题，也是每一个新药要达到的目标。

瞿依贤：以患者为中心，申办方、研究者、CRO会不会有立场相左的地方？出现立场相左的时候怎么办？

李宁：我们说的科学性、伦理性、可行性，科学的东西不全是伦理的，伦理的东西不见得每个都可行的，这几者就是相互制约的，所以指导原则的第三个很关键，叫风险获益比，这就包括了权衡、妥协，选择一个最合适的点去给患者提供合适的药物。

常建青：申办者与CRO之间不存在立场冲突，申办者是临床试验的最终责任人，CRO是支持申办方工作的，申办方一定会选择自己信任的、愿意一起合作的CRO，按照合同约定，CRO肯定是尽量满足申办方的服务要求，所以立场完全是一体的。

宋伟：三方在立场上都是一致的，但在一些细节方面会有不同的考量，比如我们确实也碰到一些申办方，在试验的设计上要求特别完美，一定程度上忽略了可执行性。在临床研究实践中，研究者的工作方式和患者的情况不可能按照理想化的东西去做。我们的核心是搜集到可靠的数据，要把握住数据的质量。但是在具体的实施方式上，在哪些数据需要采集或者随访，可能会有需要我们去说服申办方的时候。

李靖：个人理解，研究者、申办方和CRO肯定是不冲突的，更多的冲突可能是李院长说的，有时候科学性和伦理性会有冲突。

很简单，比如肿瘤的新药研发，做一期的时候，很多时候第一有可能单药无效，第二有可能剂量没到，这个时候让患者参与这个试验，可能觉得获益真的很低。一些有经验的研究者就会理解这种风险获益比，但是也会有质疑的，说你这个药剂量都没到、单药明显没有效，你这个试验为什么能够开展？这也就是科学性和伦理性的不一致。在科学性上，一定要验证单药是什么情况，低剂量是什么情况。所以，科学和伦理可能会有冲突，但是作为合作方大家立场是一致的。

王印祥：在我们过往的临床试验当中，没有发现特别的矛盾。早期临床试验在科学性上有很大的未知，比如早期试验要从低剂量开始爬坡，但很难预测什么是真正的低剂量，因为第一个剂量是从动物实验推导出来的，可能这是一个安全但是不一定是有效的剂量。这时候医生可能会认为低剂量是无效的，但病人的寿命是有限的，问题的关键还是风险获益比。如果对试验药物了解不充分，贸然提高剂量，反而导致风险大于获益。

肿瘤临床试验早期给药剂量很低的时候，医生有可能担心没有治疗效果，但这个时间很短，大概3周到4周。如果没有治疗效果，患者就会使用别的药。参与肿瘤临床试验的病人，可能是已经试过了所有能用的标准疗法之后，没有效果才参与临床试验的。这个时候，参与临床试验还可能带来一定的希望。

常建青：审评审批改革之前，境外生产的新分子实体，首次在中国上人体临床试验是不被批准的。改革以后，首先上人体就放开了，现在不论是境内还是境外生产，政策鼓励在境内开展一期临床。在中国首先开展新药早期临床试验，现在我们具备了所需的能力和信心。

三、什么类型的药物和临床试验需要转变

瞿依贤：这个问题给李院长，最近行业里有很多议论，说临床试验机构有很多乱象，也有声音在呼吁要对临床试验机构进行核查。你观察到的现象是什么？是不是要对临床试验机构加强监管？

李宁：这是最近比较热的话题。中国临床试验的开始原点是“722”，722就是抓临床研究质量，那之后整个行业有了规范，行业必须按这个规范去做，从业人员也有了自豪感，所以现在有这么多医生愿意去做临床试验。我们医院成立了临床研究中心，有专职来做临床研究的人员。

要让专职临床的从业者感觉到，我们做的数据是世界上最好的一批临床数据，所有的指南、所有的医学证据都要以我们的数据为基础，我们的研究质量是好的、过硬的、科学的，只有这样，大家才愿意从事这个行业。

从722之后，中国临床研究行业一直在抓质量，这有赖于我们的监管，这一点行业里从来没有松过。最近我们总结了一下美国食品药品监督管理局（FDA）在全球核查的数据，但凡在FDA申请上市，他们都有权利对你进行现场核查。

FDA在中国核查了40多次，核查结论分三个等级，合格、基本合格和不合格。中国只有两次不合格，全都在722之前；722之后，90%合格，只有两三次是基本合格。对比在美国检查的数据来说，中国的评估结果好于美国。而且他们过来检查，也没有选择大医院、头部医院，选的都是腰部医院，结论是，中国的临床试验质量已经走到世界前列。

那么，为什么说中国的临床试验还是要加强监管？总书记提了“四个最严”，我们对药品质量的追求无上限。再有，我们对质量的理解有了进步。按照现在行业里的素养，大家现在不会担心临床试验还有真假问题，而是说要真正落实质量源于设计的理儿，真正提高整个行业临床研究的科学设计水平是值得我们共同去关注的话题。

我们做了一个调研，一个肿瘤患者到医院进行一次常规的输液，所有临床研究团队花在患者身上的时间总计近50个小时，相当于一个人一周的工作时间， CRC、研究药师、研究护士，整个团队都在为这个事情服务。现在不是说程序上谁签字、什么时候签、写得规范不规范的问题，我们已经脱离了这个层面，现在是要更高水平地追求质量。

再说一下，临床研究永远不可能100%按照方案去执行，因为对象是活生生的人，就会出现各种各样的问题，受试者随时有权利退出临床试验，这有伦理上的保护。为什么临床试验的数据宝贵，为什么临床试验难做，是因为很多细节都有可能与方案规定的有所偏离。

临床试验的最终目的是让合适的药物通过科学的方法评价之后上市，有效治疗患者，得到临床应用界的认可，应该本着这个目的去提高临床研究的质量。现在中国已经越来越往这个方向去走了，这是一个好事儿。

瞿依贤：以患者为中心的指导原则跟2021年抗肿瘤药物的开发指导原则是一脉相承的，都强调临床价值导向。作为CRO，国信和泰格这两年在接项目的时候有什么变化？你们的客户有什么转变？

宋伟：我们项目的来源发生了比较大的变化。从2021年以后，很多me-too的项目申办方都停了，包括之前在立项的项目，我们在洽谈的、在推进的项目，如果在开发速度、差异化方面没有体现出符合指导原则的要求就停了。我们说的“行业寒冬”就来源于这里，生物医药的投资逻辑发生了变化，我们要确定一个新的路径，但这两年还没有建立起来。

根据指导原则的演变，我们帮助客户在早期立项方面进行充分评估，这是第一个，帮他做产品的立项的研发。第二个就是设计，主要终点的设计、对照的设计、未来适应症的选择、人群的选择，大家要花很多功夫去做。

很多时候企业追求短平快，一定要比别人快，但是做得很糙，真正去挖掘你的产品价值，没有。有些同行目前对行业的态度比较悲观，认为可能80%的临床试验项目或者产品开发会被砍掉，50%的CRO会关闭，这种说法比较极端。

但是我们确实看到，十几个管线的Biotech可能就聚焦在一两个管线了，逻辑发生变化了，很多企业在制定产品开发规划方面不再去迎合投资人喜好，真正做好一两个好药比什么都强。对我们服务方来讲，不光是拼人，未来可能以技术服务优先，更多的是基于对产品的理解，运用数字化的技术提高临床效率，提高数据质量。

常建青：药物研发应该以患者为中心，临床价值为导向，这也是泰格医药作为CRO在服务客户时一直以来所秉持的理念。随着国内生物医药研发的崛起，对CRO的要求越来越高，CRO越来越被视为不仅仅提供技术支持，而且还提供战略科学支持的合作伙伴。泰格医药有着丰富的临床项目经验，交叉学科的专业团队，近年来的工作重心之一就是加强战略科学支持服务以提升临床研发过程中所涉及的专业知识和技术水平。

同时我们也在数字化、智能化方面进行积极地探索和实践，希望通过更多先进的技术和模式，保证临床试验的质量，提升临床试验的效率，改善患者在临床试验中的体验，比如围绕以患者为中心的理念，泰格医药推出了去中心化临床试验（DCT）的全流程的技术与服务。

瞿依贤：作为创新药企，加科思和复宏汉霖内部在立项时有哪些评判维度？这两年砍掉的和保留的管线分别遵从什么标准？

李靖：对于复宏汉霖，我们立项有两个方向。第一个，生物类似药是我们的专长，尽管现在国内这块越来越成熟，但生物类似药是我们的根源，我们不会放松，我们还要走国际化。不是每个公司都有足够创新的产品、管线能够直接去国际化的，但是复宏汉霖在这块比较有优势。

另外一块是创新药，这一块是要做一些新的靶点，包括first-in-class、best-in-class这方面的创新。我们有一个年度立项机制，每年10月就到了做年度预算的时候，会把临床前的管线做个梳理，有哪些靶点，进入了哪个阶段，这些靶点的治疗竞争怎么样，有一个PK机制，在市场上有可能进入前三的我们才会真正立项，走到临床阶段。

王印祥：中国的创新药市场是个小市场，占全球7%-8%，美国占了50%，所以创新药的广阔前景在全球市场。

加科思成立比较晚，2015成立的时候，对产品的立项定位就非常清晰，要有科学基础、临床价值、全球前三。这个全球前三是以在美国FDA拿到临床批文作为一个衡量指标。到现在为止，我们已经有5个项目是全球前三，到今年底会有7、8个全球前三项目，明年会有10个项目成为全球前三，其中有三个项目可能是全球第一。

所以早期立项就非常重要，但是难度也比较大，因为好多全球首创新药是没有参照的。之所以这样做，主要是聚焦在我们的两大技术平台，包括诱导变构药物发现平台和iADC技术平台。核心项目只有做到全球前三，我们才有机会去和大制药公司去合作。

瞿依贤：从已经上市的产品来看，PD-1之类，该出的牌已经出了。从产品潜力看，你们认为接下来可能在肿瘤领域大放异彩的产品是什么？

王印祥：过去50年，每经过10年、20年肿瘤领域就会出一个划时代的产品。紫杉醇是在1992年，格列卫是在2001年，PD-1是在2013年，大概是这样一个规律。这些都需要在基础科学的不断积累中，慢慢转化为临床成果。

我个人认为，从现有的临床研究来讲，靶向抗癌药的重大突破可能会发生在KRAS，因为它生物学意义很明确，并且市场很大。

肿瘤免疫治疗上，PD-1之后也没有特别大的突破。PD-1的机制是“松刹车”，那现在有没有可能用“加油门”的策略做出新的里程碑式产品，我还挺期待的。

李靖：肿瘤研发可能是越做越细，要再出现一个像PD-1一样划时代的产品可能需要对机制更好的理解。“加油门”现在也是众说纷纭，很多人觉得“加油门”可能导致不良反应，免疫这个事情一旦“加油门”就不太好控制，但这一定是未来的一个方向，学界和业界也都在不断地推动在这个机制上能有更多惠及患者的发现。

瞿依贤：现在肿瘤越做越精准，相应的，临床入组也就越来越难，CRO怎么破局？

宋伟：确实这是一个大问题，第一，我们跟供应商体系比如下游基因筛查企业合作，跟大数据平台合作，整合资源，在富集人群里找到精准的病人。第二个，我看好AI在整个新药研发中的作用，对人群信息的整合能力，而且不光是找到精准的病人，对整个临床试验设计也很有用。

希望未来能有公共开放的平台登记信息，集成医药研究资源、患者资料库等信息，让研究者、企业、患者能高效的匹配信息，大幅度提高临床研发的效率和质量。

四、总结

李宁：我们要提高社会对临床试验、新药研发的认知。不只是让患者认识到，更要让全社会认识到参加临床试验是一个好事。第一，参加临床试验对医学进步有益；第二，参加临床试验的受试者是为人类做出贡献，应该被尊重；第三，参加临床试验，对一些患者的治疗，特别是肿瘤患者，是有益的。

中国临床试验现在的发展态势非常好，我们基本上是从零开始做起来的，而且在做医药研发这个领域，没有什么“卡脖子”的地方，这非常有别于其他行业。我们可以自主创新研发，这些年发展得这么好，那就让它按照原来的步调继续发展下去，给予一些指导、规则、导向、支持，就能让这个行业更好地发展。

我们还应该认识到，临床研究失败是多数，成功是少数；失败是常态，成功是非常态。我们现在已经走到有失败资格的时候了，这是进步，说明在往深水区发展，改革进入深水区了，创新也进入深水区了。整个生物学界就是要有生老病死，很正常，科学家们也可以脱身，重新二次创业，不是说一个人第一次创业做的第一个药就一定能成功，第二个、第三个、第四个也是在为成功积累经验。

现在最大的缺口是人才，专业的研发人才、专业的投资人、专业的临床医生、专业的CRO等等。十年树木百年树人，现在态势是非常好的，有人了，有钱了，有目标了，创新药行业发展一定会好。

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